卡博替尼性质、用途与坐褥工艺
抗癌药
卡博替尼(Cabozantinib)是由好意思国Exelixis 生物制药公司研发的新式分子靶向药物。2012 年11月29日好意思国食物药物责罚局(FDA)批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或振荡性甲状腺髓样癌的颐养。
此外索拉非尼、凡德尼布、乐伐替尼也被好意思国食物药品监督责罚局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于颐养晚期甲状腺癌。
作用机制
体外生化和(或)细胞学分析骄贵，卡博替尼扼制RET、肝细胞滋长因子受体( human hepatocyte growthfactor receptor，MET ) 、血管内皮生成因子受体1(Vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1) 、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞滋长因子受体(stemcell factor receptor，KIT) 、酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase，TRKB) 、FMS 样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosine kinase-3，FLT-3) 、AXL及上皮滋长因子样域酪氨酸激酶2( human tyrosine kinase with immunoglobulinlikeand EGF-like domains 2，TIE-2) 的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在泛泛细胞和肿瘤细胞滋出息程中均起着病笃作用，上述受体超过抒发在多种肿瘤的发生、发展进程中弘扬病笃作用，包括扼制肿瘤细胞凋一火，参与肿瘤血管生成及侵袭等病理进程。卡博替尼通过扼制上述激酶活性而弘扬抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少振荡并扼制肿瘤血管腾达。
药动学
群体药动学分析骄贵，该药半衰期约55h，踱步容积(volume of distribution，V/F) 约349L，药物稳态断根率(clearance，CL/F) 约4.4 L·h－1。口服该药，血浆中位达峰时分(tmax)2～5h。与单次给药比拟，口服140mg·d－1，共19d，体内领路量增至4～5倍(基于药-时分弧线底下积)，并于第15天达稳态。该药与血浆卵白有高衔接率( ≥99.7%)。
健康受试者赐与该药，单次口服140mg，高脂饮食相关于空心景色服药，最大浓度(Cmax)和AUC分歧加多41%和57%。
体外议论骄贵，卡博替尼为CYP3A4底物，CYP3A4 扼制药会缩小其代谢产物N-氧化物的变成(＞80%) ，而CYP2A9 扼制药则对该药的代谢影响较小(＜20%) ，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1 对该药代谢无影响。
赐与健康受试者单剂发射性记号的卡博替尼后，27%的发射活性出咫尺尿中，54%在大便中。
不良反映
临床磨砺中，卡博替尼所致常见不良反映包括泻肚、口腔炎、掌足红肿概述征(Palmar-plantarerythrodysesthesia syndrome，PPES) 、体质料减弱、食欲改悔、恶心、疲困、口腔痛、发色变化、味觉阻塞、高血压、腹痛及便秘。
最常见推行室方针超过(＞25%) 为天冬氨酸氨基振荡酶、丙氨酸氨基振荡酶加多，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶加多、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。
罗致卡博替尼颐养的患者，初次剂量后57% 患者促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH) 水平升高，与罗致安危药的患者比较，升高19%。
联系卡博替尼的抗癌药、作用机制、药动学、不良反映、药物互相作用是由Chemicalbook的侍艳裁剪整理。(2015-10-23)
药物互相作用
健康受试者赐与强CYP3A4 扼制药酮康唑(400mg·d－1，共27d) ，加多单剂量该药领路量(AUC0-inf) 38%，服用该药时，应幸免同服强CYP3A4扼制药(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。
健康受试者赐与强CYP3A4 指点药利福平(600mg·d－1，共31d) ，缩小单剂量该药领路量(AUC0-inf)77%，应幸免同服CYP3A4 指点药( 如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂) 。
在东说念主肝微粒体( human liver microsomal，HLM) 酶系，卡博替尼为CYP2C8 非竞争性扼制药，CYP2C9 混杂型扼制药，CYP2C19 及CYP3A4 弱竞争性扼制药。
在培养的东说念主肝细胞中，卡博替尼为CYP1A1mRNA指点药，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系无影响。
实体瘤患者中，卡博替尼稳态血药浓度(≥100 mg·d－1，共服药至少21d)骄贵对单剂量罗格列酮(CYP2C8底物) 血浆领路量(Cmax和AUC) 无影响。
卡博替尼为P-糖卵白转运活性扼制药，但并非其底物。因此，卡博替尼可能加多P-糖卵白底物血浆浓度。
生物活性
Cabozantinib (XL184， BMS-907351)是一种有用的VEGFR2扼制剂，在无细胞磨砺中IC50为0.035 nM，也能有用扼制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分歧为1.3 nM，4 nM，4.6 nM，12 nM/11.3 nM/6 nM，14.3 nM 和 7 nM。Cabozantinib 在结肠癌细胞中可通过AKT/GSK-3β/NF-κB信号通路指点PUMA依赖的凋一火。
靶点
TargetValue
VEGFR2/KDR
(Cell-free assay)
0.035 nM
c-Met
(Cell-free assay)
1.3 nM
Axl
(Cell-free assay)
7 nM
体外议论
XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子扼制剂自拍偷拍 telegram，尤其扼制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有用作用于Ret， Kit， FLT1， FLT3， FLT4， Tie2， 和 AXL ， IC50分歧为 4 nM， 4.6 nM， 12 nM， 11.3 nM， 6 nM， 14.3 nM， 和7 nM。XL184狭窄扼制 RON 和PDGFR-β，IC50分歧为 124 nM和 234 nM，而对FGFR1则险些莫得扼制活性，IC50 为5.294 μM。 XL184低浓度(0.1-0.5 μM) 时处理MPNST细胞，也权贵扼制构成型和指点型Met磷酸化偏激下流信号自拍偷拍 telegram，且扼制 HGF指点的MPNST细胞挪动和侵袭。XL184作用于细胞因子刺激的东说念主脐静脉内皮细胞（HUVECs），也权贵扼制Met和VEGFR2磷酸化。天然XL184浓度为0.1 μM时不可扼制MPNST细胞滋长，然而浓度为5-10 μM 时则能权贵扼制MPNST细胞滋长。
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体内议论
XL184按 30 mg/kg 剂量处理佩戴自愿胰岛细胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，侵略 83%肿瘤血管， 缩小周细胞和空基底膜袖，引起世俗瘤内缺氧和世俗的肿瘤细胞凋一火，且停药后减速肿瘤血管再滋长，与XL999比拟更权贵扼制VEGFR而不是c-Met，导致血管缩小43％，评释扼制VEGFR，也扼制放大扼制血管腾达的其他功能联系的受体酪氨酸激酶（RTK）。XL184也缩小原发肿瘤的侵袭和减少振荡。 XL184 每天按30 mg/kg剂量处理SCID小鼠，权贵取销东说念主 MPNST移植瘤滋长和振荡。 XL184 处理乳腺癌，肺癌胶质瘤模子，扼制肿瘤滋长，这种作用存在剂量依赖性，缩小肿瘤和内皮细胞增殖，促进凋一火。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg剂量分歧单并立理佩戴MDA-MB-231肿瘤的小鼠和佩戴C6肿瘤的大鼠，捏续扼制肿瘤滋长。
卡博替尼
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